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Jul 01, 2023

Una bacteria culpable de la artritis reumatoide

ARRIBA: © ISTOCK.COM, SEFA OZEL La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune debilitante que afecta a millones de personas en todo el mundo (1). La causa última de la AR es en gran medida misteriosa.

ARRIBA: © ISTOCK.COM, SEFA OZEL

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune debilitante que afecta a millones de personas en todo el mundo (1). La causa última de la AR es en gran medida misteriosa. Si bien los investigadores han sospechado durante mucho tiempo que el microbioma influyó en el desarrollo de la enfermedad, el microbio (o microbios) específico ha eludido la identificación.

Ahora, en un artículo reciente de Science Translational Medicine, los investigadores informaron sobre una cepa de bacteria Subdoligranulum que puede impulsar el desarrollo de la AR (2). Algunas personas en riesgo de padecer la enfermedad tienen anticuerpos contra esta bacteria, y la activación subdoligránica de las células T fue más frecuente en personas con AR que en controles sanos. Quizás lo más intrigante sea que los ratones que recibieron esta bacteria desarrollaron una afección similar a la AR humana.

Identificar esta bacteria no fue una tarea sencilla. Primero, el equipo de investigación, una colaboración entre científicos de la Universidad de Colorado, la Universidad de Stanford y el Instituto de Investigación Benaroya, analizó sangre donada por personas con riesgo de AR o con AR en etapa temprana para detectar autoanticuerpos relacionados con la AR.

Luego, los investigadores probaron si alguno de estos autoanticuerpos también apuntaba a bacterias intestinales humanas. Mezclaron los anticuerpos con bacterias de muestras de heces donadas por personas sanas y personas con AR. Luego secuenciaron las especies bacterianas a las que se unían los autoanticuerpos. Estos anticuerpos contra la AR reaccionaron de forma cruzada con muchas especies de bacterias, principalmente de Lachnospiraceae o Ruminococcaceae, dos familias estrechamente relacionadas.

Para estudiar estas especies con más detalle, los investigadores cultivaron bacterias de las heces de un individuo que tenía altos niveles de estas dos familias de bacterias presentes. Dos tipos de bacterias Subdoligranulum, a las que llamaron aislados 1 y 7, surgieron como candidatos potenciales para impulsar el desarrollo de la AR. En comparación con el aislado 1, el aislado 7 fue un activador más potente de las células T en la sangre de pacientes con AR.

La razón por la que creo que esta línea de investigación es particularmente interesante es que bien podría llegar al comienzo real de la enfermedad. - Rabi Upadhyay, Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York

Para descubrir si el aislamiento de 7 bacterias realmente causaba enfermedades, los científicos alimentaron a ratones con las bacterias. Kristine Kuhn, coautora del estudio y reumatóloga de la Universidad de Colorado, dijo que no esperaba que sucediera nada cuando el equipo les dio a los ratones la bacteria sin otro agente que alterara el sistema inmunológico.

"Pensamos que íbamos a tener que acelerar sus sistemas inmunológicos con un adyuvante o algo así", dijo Kuhn. “Meagan [Chriswell, otro autor] estaba monitoreando a los ratones, asegurándose de que tuvieran una colonización estable. Después de un par de semanas (yo estaba fuera de la ciudad), me llamó y me dijo: 'Kristine, nunca lo creerás, pero a los ratones se les están hinchando las patas'. Esto es similar a la inflamación de las articulaciones de las manos y los dedos que experimentan las personas con AR.

Si bien otras bacterias se han asociado previamente con la AR humana, Subdoligranulum es hasta ahora única en su capacidad de causar síntomas similares a los de la AR en ratones sin la adición de otra agresión inmune (3).

Las similitudes entre los ratones y los pacientes humanos con AR se extendieron más allá de lo que se podía ver a simple vista. "Había anticuerpos que ingresaban a las articulaciones, de manera muy similar a lo que vemos en la artritis reumatoide", dijo Kuhn. "Entonces, comenzamos a perfilar los anticuerpos que había en el suero de los ratones y descubrimos que muchos de esos anticuerpos se dirigían a las mismas proteínas que se dirigen a la artritis reumatoide".

Rabi Upadhyay, un oncólogo médico que estudia el microbioma, la inmunidad y el cáncer en la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y que no participó en este trabajo, dijo que si bien este estudio demostró de manera convincente que esta especie podría producir una afección similar a la AR en ratones, Puede que sea demasiado pronto para echarle toda la culpa únicamente al Subdoligranulum, ya que el estudio no descartó necesariamente otras especies.

"Es difícil saber qué tan importante es este aislamiento específico", dijo. “Podría ser el jugador dominante y por eso se toparon con él primero. Pero podría ser que si regresaran e hicieran pantallas más grandes, se les ocurrirían más; ese [Subdoligranulum] sería solo uno de muchos”.

De acuerdo con esto, los investigadores solo encontraron esta cepa Subdoligranulum en el 16,7 por ciento de las personas en riesgo o con AR en etapa temprana, lo que indica que esta cepa probablemente no sea la única causa de la enfermedad.

Sin embargo, Upadhyay dijo que sigue siendo un estudio interesante. Actualmente, no existen terapias que puedan prevenir o curar la enfermedad, y los tratamientos inmunosupresores que alivian los síntomas pueden tener efectos secundarios peligrosos.

"La razón por la que creo que esta línea de investigación es particularmente interesante es que bien podría llegar al comienzo real de la enfermedad, de modo que podríamos diseñar terapias para perturbar la colonización de bacterias... para ver si se puede prevenir un porcentaje de la enfermedad". prevalencia al deshacerse de la colonización. Y eso cambiaría totalmente los tipos de terapias que podría utilizar un reumatólogo”.

Esta historia se publicó originalmente en Drug Discovery News, la revista de noticias líder para científicos del sector farmacéutico y biotecnológico.