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Jul 09, 2023

Las células CAR T “más inteligentes” se dirigen a los tumores con precisión

ARRIBA: © iStock.com, selvanegra Las células T receptoras de antígenos quiméricos, más conocidas como células T CAR, son potentes agentes de inmunoterapia derivados de las células inmunitarias existentes de un paciente con cáncer y diseñadas para

ARRIBA: © iStock.com, Selvanegra

Las células T receptoras de antígenos quiméricos, más conocidas como células T CAR, son potentes agentes de inmunoterapia derivados de las células inmunitarias existentes de un paciente con cáncer y diseñados para combatir sus tumores específicos. Sin embargo, por muy exitosos que sean en el tratamiento de algunos cánceres, no logran tratar otros, como los tumores de páncreas, que desarrollan formas inteligentes de evitar la detección inmune.

Pero es posible que esos fracasos pronto sean cosa del pasado: en dos nuevos estudios con ratones publicados en Science el 15 de diciembre, los investigadores revelaron tácticas para crear células T CAR manipulables. Los investigadores detrás de los trabajos dicen que, gracias a los nuevos enfoques, es posible que puedan superar los obstáculos actuales que enfrentan las terapias CAR T. Las nuevas técnicas les permiten controlar cuándo y dónde están activas las células T con CAR, dirigiéndose a los tumores en momentos específicos y evitando que las células T con CAR se vuelvan menos efectivas con el tiempo, lo que suele ocurrir durante el cáncer.

Grégoire Altan-Bonnet, inmunólogo de sistemas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), coautor de una perspectiva sobre ambos estudios en Science pero que no participó en ninguno de ellos, señala que actualmente los médicos inyectan células T a los pacientes con la esperanza de que los pacientes respondan a el tratamiento. Con estas nuevas técnicas, los científicos podrán activar y desactivar las células CAR T y "hacer que hagan lo que queramos", afirma.

"Realmente estamos viendo una aceleración de lo que se puede hacer", añade. "Estamos construyendo una nueva respuesta inmune".

Los receptores de antígenos quiméricos (CAR) son proteínas sintéticas modeladas a partir de receptores de células T normales, pero están diseñadas para localizar tumores. Los CAR se diseñan en las propias células T del paciente, proporcionando así al sistema inmunológico del paciente un ejército de células listas para atacar cualquier célula cancerosa que encuentren. Pero este ejército tiene dificultades para abordar los cánceres sólidos, dice Wendell Lim, biólogo celular y molecular de la Universidad de California en San Francisco y coautor de uno de los estudios, porque el ambiente alrededor del tumor es inmunosupresor y bloquea los CAR, impidiendo que las células diseñadas detectando su objetivo.

Una forma de superar este problema es reforzar el sistema inmunológico del paciente en todos los ámbitos para compensar la supresión alrededor del tumor. Pero dado que los tumores crecen en un lapso de semanas o más, esos refuerzos inmunológicos deben durar el mismo tiempo, y la actividad inmune prolongada puede hacer que las células T entren en un estado "agotado", en el que no pueden matar las células cancerosas de manera efectiva. . Entonces Lim se propuso resolver el problema de la supresión inmune alrededor del tumor.

Realmente estamos viendo una aceleración de lo que se puede hacer. Estamos construyendo una nueva respuesta inmune”.

Él y su laboratorio diseñaron por primera vez células CAR T para producir IL-2, una citocina que estimula el sistema inmunológico y se sabe que estimula el crecimiento de células T. Lim dice que la IL-2 hace que las células T sean más efectivas para infiltrarse en tumores sólidos y reclutar otras células T para que se unan al ataque, pero cuando se administra sistémicamente en dosis altas, la citoquina puede tener efectos secundarios peligrosos, lo que hace que la administración localizada sea esencial.

Desafortunadamente, llevar IL-2 a donde se necesita y a ningún otro lugar es una tarea complicada. Las células CAR T se activan cuando sus CAR se unen a antígenos tumorales, por lo que, en teoría, diseñar estas células para que produzcan IL-2 cuando se activan conduciría a la liberación de la citocina específica del tumor. Pero eso no funciona si los CAR están bloqueados, por lo que Lim y sus colegas dieron a las células un receptor activador alternativo llamado synNotch, que predijeron que podría evitar las tácticas inmunosupresoras de un tumor.

En células humanas in vitro, synNotch pudo unirse a los antígenos de un tumor, activando e impulsando las células T CAR con doble receptor para liberar IL-2. La liberación de IL-2 provocó que las células T CAR modificadas y las células T no modificadas cocultivadas se multiplicaran y se prepararan para combatir el tumor. En un experimento de seguimiento, los investigadores inyectaron células T CAR que contienen synNotch rediseñadas en ratones con tumores de páncreas y melanoma. Dentro de los 60 días posteriores a la inyección, las células T redujeron o eliminaron los tumores.

"Lo que encontramos aquí es que cuando hicimos esto, pudimos producir células que podrían matar cánceres muy, muy desafiantes, como el cáncer de páncreas", dice Lim, y agrega que está entusiasmado con los resultados porque muestran "que es posible remodelar un entorno tumoral supresor”.

"Lo que han hecho es crear una célula CAR T más inteligente", dice Michael Z. Lin, bioingeniero de Stanford que no participó en ninguno de los estudios, y que describe el artículo de Lim como "excelente".

Mientras Lim y su equipo daban a las células CAR T el poder de autoactivación, el laboratorio del inmunólogo Ahmad Khalil de la Universidad de Boston encontró otra forma de conseguir que las células CAR T produjeran IL-2 a demanda, que describieron en el otro estudio de Science publicado ayer.

El equipo se había propuesto utilizar medicamentos contra el cáncer existentes para activar ciertos genes de células T CAR, explica. De esa forma, podrían activar genes específicos en momentos específicos y regular la actividad de las células. Lo lograron elaborando factores de transcripción sintéticos basados ​​en pequeñas secuencias de aminoácidos en forma de sándwich llamadas dedos de zinc, que se unen al ADN. Cada una de estas synZFTR, como denominaron a sus nuevas proteínas, fue diseñada para unirse únicamente a su secuencia objetivo en presencia de un fármaco establecido. De esa manera, "construimos estos 'interruptores genéticos' que pueden ser activados o activados y regulados por estos medicamentos aprobados por la FDA", explica Khalil.

Luego, el equipo utilizó sus interruptores para intentar controlar la expresión de CAR en las células T. Y funcionó: pudieron inducir la expresión de CAR en respuesta al medicamento contra el cáncer tamoxifeno, cambiando las células T con CAR de un estado "apagado" a un estado "encendido" dirigido al tumor.

En otro experimento, utilizaron un synZFTR separado que involucraba un fármaco diferente para inducir la liberación de IL-2 en células T que carecían de receptores CAR. Esto hizo que los científicos pudieran desencadenar la proliferación impulsada por la IL-2 tanto in vitro como en ratones. “Este tipo de estimulación de la proliferación 'bajo demanda' podría ser una manera. . . para que las células T se activen nuevamente” después de que se agoten, dice Khalil.

Creo que la esperanza es que capte la imaginación de los investigadores y nos haga pensar en cómo podemos diseñar nuestras células para que sean más sofisticadas e inteligentes.

Finalmente, probaron si podían controlar ambos interruptores simultáneamente o en diferentes momentos dentro de un mismo animal. En teoría, dice Khalil, esto podría permitir a los investigadores controlar remotamente las células T para que realicen funciones específicas en un momento dado. "Las células T asumen diferentes [funciones] dependiendo de la combinación y el momento de las señales que reciben", dice Khalil. “Entonces preguntamos: '¿Podemos imitar esto sintéticamente?' Y la respuesta corta es sí”.

Al administrar dos fármacos para activar diferentes interruptores genéticos, los investigadores descubrieron que podían instruir a las células T para que produjeran CAR y luego IL-2 en diferentes momentos. En un modelo de cáncer de páncreas en ratones, los investigadores vieron que inducir esta activación secuencial (primero CAR, luego IL-2) era más eficaz para eliminar los tumores que el tratamiento solo o el tratamiento simultáneo.

Khalil dice que este tipo de control transcripcional podría permitir a los investigadores programar tipos de células y controlar su actividad, aunque eso "está un poco lejos", admite. "Pero creo que la esperanza es que capte la imaginación de los investigadores y nos haga pensar cómo podemos diseñar nuestras células para que sean más sofisticadas e inteligentes".

Aunque se desarrollaron de forma independiente, los enfoques de Lim y Khalil podrían combinarse para crear inmunoterapias perfeccionadas, afirma Altan-Bonnet. En conjunto, los dos enfoques podrían usarse para diseñar células T con CAR que solo se activen cuando sea necesario.

La tecnología del laboratorio Lim podría dirigir las células T a los tumores, donde recibirían la señal para atacar. Luego, con la tecnología del estudio de Khalil, los investigadores podrían controlar con precisión cómo se ve ese ataque e incluso apagar las células, evitando que lleguen al punto de agotamiento, sugiere Altan-Bonnet. De esa manera, "los investigadores podrían dotar a las células T de las múltiples herramientas que necesitan para combatir los tumores", afirma Altan-Bonnet, y eliminar la necesidad de la administración sistémica de terapias como la IL-2, que puede tener efectos secundarios desagradables.

Tanto Lim como Khalil dicen que esperan llevar sus hallazgos a la clínica en el futuro.